张晓蕾胡成欢翻译赵双平校对

摘要

对于神经危重症患者（NCP），使用血红蛋白水平作为红细胞输血（RBCT）的唯一指标可能导致输血不足或过度。本随机对照试验旨在确定经颅血氧饱和度（rSO2）阈值（通过近红外光谱测量）与血红蛋白阈值相比，是否能降低贫血NCP（闭合性创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血或脑内出血）的RBCT需求。血红蛋白70–g/l的患者接受RBCT，以获得RSo%（rSO2组）或将血红蛋白维持在85至g/l之间（血红蛋白组）。意向治疗分析共包括NCP(每组51个），方案分析包括97个NCP（分别为51和46个）。与血红蛋白组相比，rSO2组患者接受的红细胞单位较少（1.0±0.1vs.1.5±1.4单位/患者,p0.05），并且在方案中血红蛋白水平较低。研究组之间在患者输血率（59%vs71%；相对风险0.83[95%CI0.62to1.11]）、留神经危重监护病房时长（21vs20天）、出院时的格拉斯哥不良预后评分（57%vs71%）、住院死亡率（6%vs10%）或1年死亡率（24%vs24%）方面没有差异。在血红蛋白为70-85g/l的NCP中，rSO%之前不进行输血，与常规输血达到血红蛋白水平85g/l相比，可降低对红细胞的需求。需要进一步研究来证实这一发现，及其对临床显著结果的可能影响。

关键词近红外光谱，NIRS；经颅氧饱和度，rSO2；贫血；红细胞输血；神经危重病；创伤性脑损伤；蛛网膜下腔出血；颅内出血

引言

神经危重症患者（NCP）接受红细胞输血（RBCT），目的是改善或避免贫血对急性脑损伤的不利影响。然而，尽管尚未确定因果关系，但贫血和RBCT始终与NCP的不良结局相关，而且很难确定RBCT的益处是否抵消了贫血的风险，因此，避免严重贫血和任何不必要的RBCT似乎至关重要。AABB（前美国血库协会）和Cochrane数据库对大多数血流动力学稳定的成年住院患者（包括危重病患者）推荐了限制性红细胞输血阈值，即血红蛋白水平低于70g/L时才显示输血。然而，具体的指南认识到，现有的数据不足以说明某些患者亚组（包括NCP）输血政策的安全性。由于RBCT的唯一目标是提高组织氧利用率，因此将更多的生理指标（如脑氧合变量）纳入NCPS的RBCT决策算法中是合理的，从而补充和/或替换仅基于血红蛋白的输血触发因素。在神经危重症监护病房（NICU），非侵入性近红外光谱（NIRS）可间接测量局部脑氧饱和度（rSO2），用于NCP监测。结果表明，rSO2值的变化与循环红细胞质量的变化直接相关，并预测创伤患者RBCT的需要。在脑外伤和严重脑缺氧患者中，rSO2也被证明与侵入性脑组织氧压（PbrO2）直接相关，这表明它可能被用于评估脑氧合情况。然而，没有随机对照试验充分评估rSO2阈值在NCP中的应用。因此，本研究旨在确定rSO2水平是否比预先设定的血红蛋白阈值更有效地指导中重度贫血的NCP患者的RBCT。

方法

患者

这项单中心、随机、对照、开放标签的平行分配试验（clinicaltrials.govid:NCT）旨在评估rSO2在中重度贫血NCP中指导输血治疗的能力。该研究得到了我们的机构伦理委员会的批准，没有任何作者报告任何利益冲突，该研究于年12月至年12月进行。在获得合法授权代表的书面知情同意后，对符合入选标准的连续患者进行登记。研究中没有涉及到商业支持。

纳入标准我们纳入NCP患有严重创伤性脑损伤（TBI，格拉斯哥昏迷量表[GCS]9），蛛网膜下腔出血（SAH，Hunt和Hess量表≥3）或脑内出血（ICH，脑出血评分≥3）复苏期后出血和中度至重度贫血（血红蛋白水平在70-g/L之间），并呈现血液动力学（平均动脉压≥75mmHg，无血管活性药）和呼吸（氧合指数≥）稳定。最后两个入选标准的实现将确保治疗患者贫血时有足够的心肺储备。

排除标准

如果出现活动性出血（持续需要血液制品和/或血红蛋白水平在12小时内降低≥20g/L），NCP被排除在外，心肺功能不良表明贫血的耐受性差（缺血性心肌病史，心脏或呼吸衰竭），可能即将死亡的终末期疾病（GCS=3），预期ICU停留时间≤3天，血红蛋白水平70g/L或g/L，或是头皮或前额的血肿或伤口。在左右大脑半球测量rSO2或rSO2初始值≤60的NIRS信号不足是额外的排除标准。这一后来的排除标准是基于我们之前的调查，显示了rSO%和pbrommHg之间的直接关系。因此，脑缺氧患者（rSO%）最初被排除在随机分组之外，尽管他们可以在稳定后被纳入。法律授权代表拒绝参与研究的患者也被排除在外。

红细胞输血方案患者被随机分配到两种RBCT策略中的一种：血红蛋白引导的RBCT或rSO2引导的RBCT。血红蛋白组的患者进行输血以维持输血后血红蛋白水平在85和g/L之间（图1）。在rSO2组中，当左或右前额NIRS传感器检测到rSO2值60％时，指示RBCT;然后，患者输血以达到两个目标之一：输血后rSO2值≥60％或目标血红蛋白水平在85和g/L之间，以先发生者为准（图1）。尽管如此，ICU医生对RBCT输血做出最终决定。从研究中移除患者的决定通常基于贫血相关体征/症状的发展、新出血或需要手术干预的时机。然而，超出既定方案限制的任何RBCT被认为是违反方案的，患者从方案分析中被移除，但被纳入在意向治疗分析中。仅使用预储存白细胞减少的包装红细胞单位（至ml，血细胞比容≈60％）。

一旦做出RBCT的决定，最初输入一个RBC单位。在完成RBCT后立即重新评估血红蛋白或rSO2，并且如果需要，输入另外的RBC单位。应用输血方案直至NCP达到目标血红蛋白或rSO2值，或者是离开神外ICU或死亡。

研究策略

所有的患者都是按照指南进行管理的，并且治疗方法经机构上批准，如其他地方所述。当血红蛋白水平达到70到g/l时，大脑血氧测定传感器被放置在前额两侧，传感器的内侧边缘位于中线。无论研究组如何，该程序均在所有NCP中执行。脑氧饱和度由NIRS监测。开始记录rSO2测量值之前，允许有20分钟的稳定期。在初次测量并排除rSO2≤60%患者后，无论处于哪个研究组，只有rSO2组的患者在整个NICU住院期间保留血氧测定传感器。

每天监测所有NCP的纳入/排除标准和整个NICU期间的血红蛋白水平。两组患者在入院时、NICU住院期间、每次RBCT前后、NICU和出院时均记录血红蛋白值。Hb70g/L的贫血患者一定接受输注，而Hbg/L的贫血患者无需接受RBCT（图1）。HB在70-g/l之间，符合入选标准，没有排除标准的患者，随机分配到研究组中的一个，当其HB水平在这个狭窄的范围内时，仍保留在方案中。

结果变量

主要结果是输注的红细胞单位数和在方案中每一组接受RBCT的患者百分比。本研究仅为主要结果提供证据。还评估了NICU和住院时间、出院后格拉斯哥不良预后评分（GOS）的发生率、住院死亡率和1年随访时的死亡率。GOS评分由床边的神经心理学人员使用结构化访谈进行测量，并将其分为不利（严重残疾、植物人状态或死亡）或有利（良好恢复或中度残疾）。死亡率增加、NICU或住院时间延长和GOS评分不良被认为是不良事件。医院记录评估一年随访后的患者状况。所有协议违规都已登记。方案违规被预先定义为对Hb90g/L（血红蛋白组）患者施用RBCT，并且当rSO2≥60％时施用RBCT或当rSO％时未施用RBCT（rSO2组）。此外，为每位研究患者收集了一整套人口统计学和临床数据，以确定各组的可比性。

样本量和随机化

与血红蛋白测定相比，主要疗效分析评估了通过rSO2测定估计NCP输血需求的能力的非劣效性。对于样本计算，平均RBCT指数最大差为1个单位被认为是非劣效边缘。使用5%的单侧显著性水平（单侧95%置信区间，相当于90%双侧置信区间），检验效能设置为80%。基于这些假设，共有90名患者被纳入疗效分析。考虑到rSO2测量的可靠性很高，而且血红蛋白测定是一种标准化技术，测量误差最小，因此样本量仅增加到96，以补偿研究期间可能出现的损失。随机分组（比率，1:1）是通过按顺序编号、相同显示、不透明、密封的信封（每个信封都包含一个随机编码）在患者组中进行的。

统计分析

所有分析均基于改良意向治疗（ITT）人群的数据，包括所有接受随机分组的参与者。双侧t检验用于比较经正态分布检验后的连续变量，卡方检验用于比较分类变量。排除所有违反方案的案例后，使用上述统计测试进行疗效符合方案（PP）分析。采用一个具有重复测量的广义线性混合模型，比较两组纳入方案后血红蛋白水平的变化。在所有比较中，p值0.05被认为是显著的。所有的分析都是使用许可的IBM-SPSS软件包（版本19.0）进行的。

结果

共筛选了名患者的资格。CONSORT流程图显示了整个研究中的病人处置和数据分析，如图2所示.ITT分析中包括名患者，PP分析中包括97名患者。两组在神经系统ICU入院时的基线特征均衡，人口统计学，严重程度评分或诊断（TBI，SAH，ICH）无差异（表1）。医院和ICU入院时以及进入方案时的Hb水平也是同质的。类似地，在协议条目中没有观察到rSO2值的差异（表2）。在ITT分析中，在rSO2组中输注了52个RBC单位，在血红蛋白组中输入了77个单位。研究组之间每位研究患者输注的RBC单位存在显著差异（平均差异-0.51单位[95％CI-1.至-0.];p=0.04）（表3）。相反，两组间输血率没有差异（59％rSO2组与71％血红蛋白组相比;相对风险0.83[95％CI0.49-1.19]，p=0.15）（表3）。RBCT显著增加血红蛋白和rSO2值（表4）。方案中的平均血红蛋白浓度在血红蛋白组中总是较高（p0.05）（图3）。

ICU住院时间（LOS）的持续时间，以及院内和1年粗死亡率（所有患者均可遵循），各组之间没有显着差异（表1）。观察到出院时不良GOS率没有差异（rSO2和血红蛋白组分别为57％vs71％;相对风险0.81[95％CI0.60-1.08];p=0.）（表1）。再次，当根据NCP诊断分析数据时，未发现这些结果参数的组间差异（表5）。在SAH患者中（N=23），来自rSO2组的3名患者和来自血红蛋白组的1名患有脑血管痉挛（30％对8％;相对风险3.90[95％CI0.47至32.09]，p=0.）（表5）。没有观察到其他不良后果或者严重的不良事件，包括血栓形成事件。5名患者确定了违反协议的规定，均来自rSO2组，他们在未达到输血标准的情况下接受了RBCT（图2）。这些患者被排除在PP分析之外（表3和表4）。同样，与血红蛋白组相比，rSO2组每个研究患者的RBC单位输入更少（平均差异-0.55单位[95％CI-1.07至-0.35];p=0.03），组间RBCT率无差异（相对风险0.77;95％CI0.77至1.06;p=0.07）（表3）。没有观察到PP和ITT分析之间的差异（表3）。

讨论

在本随机对照试验中，我们评估了rSO2临界值（60%）在中重度贫血（HB70-g/l）的NCP患者中辅助RBCT决策的应用。与单独使用预先确定的血红蛋白阈值相比，在RBCT方案中引入rSO2临界值导致每位患者输注的压缩RBC单位数量减少，但没有降低RBCT率。来自rSO2组的NCP在整个研究期间显示出较低的血红蛋白水平（图3），但不良事件发生率是相似的。

我们的结果与三个已发表的随机对照试验(RCT)中的结果一致，这些RCT解决了在NCP中遵守限制性血红蛋白目标的重要性。在TBI患者中，限制性RBCT阈值（Hb70g/L）与不良事件发生率较低相关，并且与自由RBCT阈值（Hbg/L）相比确实改善了6个月的神经学结果。其他两项RCT产生了类似的结果，表明NCP可能耐受低血红蛋白水平。

不幸的是，在这些试验中，RBCT指示完全依赖于预定义的血红蛋白水平，并且假定反映脑氧合的信号也可以纳入RBCT决策过程，以促进NCP患者更准确和可靠的输血实践。

相比之下，我们的RCT没有评估两种不同血红蛋白阈值（限制性与自由性）的影响。相反，我们比较了传统的限制性输血策略（血红蛋白组，其中RBCT仅给予Hb水平为70-g/L），采用更严格的策略（rSO2组，其中RBCT仅允许Hb水平为70-g/L，rSO％）。持续监测rSO2可能使NCP达到较低的血红蛋白水平，同时避免脑缺氧（图3），并作为可能的RBCT指标出现。

先前在接受心脏手术的患者的RCT中研究了rSO2引导的RBCT的功效。与血红蛋白阈值（n=75）相比，RBCT适应症（n=75）的rSO2阈值降低60％，降低了输血率（19％vs33％;p=0.04）和输血RBC单位数（0.24±0.54单位/患者vs0.53±0.84单位/患者;p=0.01）。在我们对NCP的研究中观察到的最佳情景（PP分析）和现实生活（ITT分析）中输血需求的减少似乎支持这些发现。

与其他研究一样，我们观察到两侧rSO2传感器（PP分析，表4）的rSO2在输血后显著增加，从55%增加到58%，表明RBCT和rSO2之间存在直接关系。相比之下，最近发表的一项对24名接受rSO2监测的严重脑外伤患者的研究发现，RBCT对rSO2没有可测量的影响。然而，与我们的研究不同，rSO2高达69％，而RBCT主要对输血前脑缺氧患者有益。

为什么在RBCT之后rSO2增加，这是一个争议问题。RBCT可以增加rSO2是通过减少氧气摄取，而不是直接增加氧气输送。这似乎得到了最近一项随机对照试验（RCT）的数据的支持，该试验对28名血红蛋白≤50g/L、乳酸≥5mmol/L的严重贫血儿童进行了监测，这些儿童由rSO2传感器监测。在其中近70％中，RBCT使乳酸水平正常化，同时增加rSO2的水平，表明组织氧摄取减少。

这项研究有几个局限性。

首先，我们无法在随机分组前对20名患者进行可靠的rSO2监测（图2），这会阻碍该技术的传播。

第二，这项试验的目的是以相对宽泛的幅度（一个压缩的红细胞单位）来测试非劣效性。由于包括血红蛋白水平在窄范围（70–g/l）内的NCP，因此在RBCT率（59vs.71%）和红细胞需要量（每名患者约0.5单位）上仅发现细微差异，有利于rSO2组。

根据我们的ITT分析，在进一步的试验中，每个研究组应要求名参与者检测每名患者0.5个RBC单位的差异，单侧显著性水平为5%，检验效能为80%。该样本量应增加，以说明随访期间非正态分布（20%）和患者损失（10%），最终试验样本量约为名参与者。另一方面，只有52名患者（每组26名）需要检测每名患者1个红细胞单位的差异，这一差异应随着随访期间非正态分布和损失的相应增加而增加。

第三，这是一个单中心的研究，它限制了结果的可推广性。此外，完成这项研究需要6年时间，主要是因为难以将NCP维持在预先确定的较窄血红蛋白范围内，而且主治医师不愿意让NCP中的血红蛋白水平较低。事实上，5名属于RSo2组的患者因违反方案而被排除在PP分析中。

第四，本研究在评估rSO2监测对临床结果的影响方面动力不足；因此，节省半个RBC单位对患者结果的实际后果仍然未知。然而，由于输血相关肺损伤（TRALI）似乎与输血有关，不确定输血的类型和数量，这种严重并发症的发生率至少在理论上可以降低。此外，最近一系列对NCP进行的前瞻性研究表明，在一年的随访中，红细胞输注与神经认知障碍之间存在关系。

第五，我们承认在我们的随机对照试验中使用的rSO2临界值（60%）没有可靠的科学证据支持；其他rSO2临界值可能导致不同的RBCT率，因为不同的血红蛋白阈值也可能会导致不同的RBCT率。预测NCPS临床或神经认知不良结果的rSO2阈值尚未确定。然而，在心脏手术患者中，选择的临界值被证明是有效的降低RBCT要求，并且与脑灌注压降低有关。

最后，我们将创伤性或出血性脑损伤（TBI，SAH，ICH）纳入NCP中。然而，这一事实可能被认为是优势而不是劣势，因为无论脑损伤的病因如何，NCP中现实RBCT几乎没有差异。总之，这项研究表明，与单独使用预先确定的血红蛋白阈值相比，使用基于非侵入性脑血氧饱和度（rSO2）的算法指导中重度贫血的NCP患者的RBCT对输注患者的数量没有影响。然而，在那些需要RBCT的患者中，观察到输血单位的数量较低。使用rSO2影响RBCT或降低RBCT率是否与更好的临床显著结果相关尚不清楚。未来的试验有必要澄清rSO2和输血要求对临床显著结果的作用。鉴于这些局限性，本随机对照试验应被视为产生假设的初步研究，未来的试验有必要澄清这些问题。

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